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ECS與神經病理性疼痛

2021-12-31 02:36:22


神經病理性疼痛是嚴重影響人類生活質量的一種慢性疾病,針對神經病理性疼痛的治療效果依然不盡如人意。針對神經病理性疼痛新的治療研究成為現在最為熱門的話題



 



內源性大麻素系統



內源性大麻素系統在疼痛調控中起著關鍵作用。它是由大麻素受體、相應的內源性配體以及與之相關的酶組成。主要的2種大麻素受體,它們分別是大麻素受體 1(CB1)和大麻素受體2(CB2),分布與功能各不相同。



 



CB1在中樞神經系統(CNS)神經元中,CB2主要位于免疫細胞。大麻素受體重要的內源性配體是花生四烯酸乙醇胺即大麻素和 2- 花生四烯酸甘油酯(2-AG)。這些內源性大麻素主要在突觸后膜上的膜磷脂合成,作為逆行信使調節突觸前多種神經遞質的釋放,它們通過酶促降解后的再攝取機制失活。



 



內源性大麻素系統在外周,脊柱和脊髓上水平起著抑制傷害性刺激的重要作用。在外周神經系統, CB1位于傷害感受終末,抑制傷害感受的傳遞,CB2位于免疫細胞和角化細胞,減少促傷害感受物質的釋放。



 



CB1在背根神經節和脊髓背角的傷害性和非傷害性感覺,抑制神經遞質的釋放和痛覺信息的傳導。CB2在脊髓調節免疫應答,介導在慢性疼痛中神經元的敏化作用。在脊髓以上水平,CB1主要在丘腦水平抑制傷害性感受的上行傳遞,并通過抑制中腦導水管周圍灰質和延髓吻側腹側區中GABA的釋放激活下行抑制通路。



 



內源性大麻素系統與神經病理性疼痛



動物研究發現內源性大麻素系統在神經病理性疼痛的形成過程中的重要意義,神經病理性疼痛的藥理學研究方面的潛在價值。研究發現CB1缺失后小鼠神經病理性疼痛的癥狀沒有顯著改變。CB1在外周傷害感受器的選擇性缺失增強了神經病理性疼痛的癥狀,降低了全身大麻素激動劑的鎮痛作用,外周的CB1在神經病理性疼痛中起重要的作用。慢性痛的促進作用下, 抑制CB1將增強焦慮和抑郁樣行為,情緒中的有突出的表現。



 



CB2的缺失會在疼痛發生的對側表現出神經病理性疼痛的顯著提高。與其相符的是,中樞神經系統中CB2R的會減弱神經病理性疼痛。涉及小膠質細胞和干擾素 -γ釋放的免疫應答也參與CB2介導的鎮痛作用,進一步的研究發現,阻止內源性大麻素再攝取或用藥理學方法抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH,一種花生四烯酸乙醇胺的降解酶)在神經病理性疼痛模型中產生鎮痛作用。



 



相比之下,抑制單酰甘油脂肪酶(MAGL,花生四烯酸甘油酯的降解酶)對神經病理性疼痛產生明顯鎮痛作用, 進行反復用藥后會產生耐藥性和CB1脫敏。利用內源性大麻素系統治療神經病理性疼痛的好處,建立了新的治療方法來獲取更有效的鎮痛,減少CB1受體激動劑的常見副作用。目前大多數的研究結果只是評價了與神經性疼痛相關的痛敏的變化,研究人員還需要在更多神經病理性疼痛模型中進行自發痛表現、睡眠障礙以及情緒和認知障礙方面的評價。



 



ECS與炎癥



免疫組化和分子生物學等研究發現 ECS具有抗炎癥反應作用。大麻素能夠顯著緩解實驗性自身免疫性腦炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的發病癥狀并抑制炎癥, 減少神經損害。 在一個隨機雙盲臨床試驗中, 大麻素降低多發性硬化患者痙攣的發生率增強運動能力, CB1受體抑制劑則使得臨床病情惡化。 CB2受體基因的188–189GG/G純合子型被認為和自身免疫性疾病有關, 攜帶該基因型,  ECS對T淋巴細胞的抑制功能顯著減退。



 



外周組織中CB2受體主要分布于免疫細胞, 在中樞神經系統, 主要分布于小膠質細胞和血管周細胞。 大麻素能抑制單核細胞的黏附與遷移;抑制 CD +T淋巴細胞的遷移;降低 CD +T淋巴細胞活性, 細胞因子相互作用。 將鼠小膠質細胞加入大麻素一起培養會導致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的減少, IL-8水平增加。在動物實驗中大麻素對IL-1β和IL-12的產生減少。



 



另一方面, 細胞因子也能影響 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促進大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α則降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通過 cAMP/PKA途徑介導免疫抑制效應;另外對γ過氧化物酶體增生物激活受體 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的調節認為是大麻素影響T淋巴細胞活性的機制之一 ;



 



大麻素促進樹狀突細胞的凋亡而調節機體免疫。環氧化(cycloxygenase, COX)是炎癥反應中的關鍵蛋白, 能夠促進炎癥過程。COX的激活和PD的神經變性相關。研究發現, 大麻素能夠抑制COX活性來神經保護作用, COX影響大麻素的代謝。



前景展望


越來越多的研究內源性大麻素樣系統在治療神經性疼痛 、治療多發性硬化病及中樞神經系統疾病等方面有治療的效果, 在未來醫學臨床應用內源性大麻上有著廣闊前景。



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