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內源性大麻素與精神障礙

2022-01-10 05:08:30

內源性大麻素



內源性大麻素(endocannabinoid system ,ECS)系統是由大麻素受體、大麻素配體及合成、運輸和降解它們的酶和蛋白質組成的系統。研究較多的ECS和2-花生四烯酸甘油(2-arachi-donoylglycerol,2-AG)和N-花生四烯酸乙醇胺(Arachidonoylethanolamide,AEA)。多種因子,如代謝型受體(如多巴胺),或者離子型受體(如Ca2+),二者同時作用都有利于ECS的合成。CB1受體和CB2受體位于細胞表面,CB1受體在全腦組織中均有分布,在基底神經節、海馬等區域表 達豐富,參與調節突觸可塑性。正常腦組織CB2受體,在慢性促炎刺激后在激活的小膠質細胞 CB1受體上調。ECS在機體需要時產生,它們作用于突觸前膜的CB1受體和初步受體,抑制Ca2+內流到突觸前末梢,通過阻斷囊泡的融合來影響神經遞質的釋放。



 



大麻素受體

 

大麻素受體主要分為兩種:大麻素受體(CB1)與大麻素受體(CB2) 。CB1受體主要分布于神經末端突觸前膜,調節學習、記憶、運動、認知、情緒、疼痛等。它由 CNRl 基因編碼, CNRl基因位于染色體6q的區域。單核苷酸多態性及3側翼區ATT 重復序列多態性,CB2受體主要分布在脾、扁桃體等免疫器官,起到免疫抑制的作用。



 



單胺類神經遞質





研究發現新生大鼠杏仁核基底外側病變導致大鼠成年后中腦邊緣多巴胺D2樣受體密度的減少和多巴胺代謝的增加,在紋狀體區域未觀察到這些效應。與此相反,在紋狀體中大麻素受體的密度增加,在中腦邊緣區域未增加,去甲腎上腺素能神經遞質在紋狀體和中腦邊緣區域均減少,杏仁核病變在神經發育過程中對內源性大麻素功能和神經遞質的影響。



杏仁核膽堿



杏仁核膽堿類神經遞質的研究成為熱門的話題 研究學者發現 Δ9 - THC 增加乙酰膽堿在大鼠杏仁核的數量 ( Yoshimura H et al; 1974) 。內源性大麻素在伏隔核上對氨基酸類神經遞質起到了抑制作用。研究發現注射大麻素受體激動劑減少伏隔核上 GABA 的傳輸, CB1受體拮抗劑可逆轉這一作用。研究發現大麻素 CB1受體拮抗劑抑制大鼠伏隔核上谷氨酸的釋放。



 



膽堿類神經遞質



膽堿類神經遞質與內源性大麻素的研究, 海馬區域的最多研究發現在大鼠海馬突觸體,大麻素受體激動劑抑制乙酰膽堿的釋放。 CB1受體拮抗劑增加海馬乙酰膽堿的釋放。內源性大麻素系統的激活抑制海馬膽堿類神經遞質的功能。



 



內源性大麻素與精神障礙



內源性大麻素的研究主要集中于兩個方面:  一是對其含量的研究,包括對死后大腦不同腦區的受體密度,腦脊液中的內源性大麻素濃度以及血液中內源性大麻素濃度的測定。二是針對其基因多態性的研究,主要包括CNRl及FAAH 兩類基因的多態性。



 



精神分裂癥

 

精神分裂癥患者前額葉背外側皮層 CB1密度,發現CB1密度的增加與精神分裂癥的發生有關。通過測定精神分裂癥患者顳上回的CB1密度,發現精神分裂癥患者和對照組比較并沒有明顯差異,顳上回CB1的密度和精神分裂癥患者的發病及幻聽癥狀無關。



 



學者通過測定扣帶回皮層的CB1密度,發現精神分裂癥患者的CB1密度高于正常對照者。不同腦區的CB1密度研究的不同, 內源性大麻素對精神分裂癥患者大腦功產生影響,與精神分裂癥的病理生理機制有關。



 



學者通過測定精神分裂癥患者腦脊液中內源性大麻素的濃度來探索內源性大麻素系統與精神分裂癥的關聯。精神分裂癥患者腦脊液中的AEA水平,發現未進行藥物治療的急性精神分裂癥患者腦脊液 AEA的水平與精神病性癥狀相關;



 



使用非典型抗精神病藥物治療的偏執型精神分裂癥患者腦脊液中的AEA 水平顯著高于健康對照者、老年癡呆癥患者以及情感障礙患者。這一研究結果提示非典型抗精神病藥物通過作用內源性大麻素系統,影響療效。學者致力于血液中內源性大麻素濃度測定的研究,發現精神分裂癥患者血漿中的 AEA 濃度較健康者增高,臨床癥狀的緩解,AEA顯著下降。血液中內源性大麻素的濃度與精神分裂癥癥狀的嚴重程度有關。



 



ECS與神經遞質



在基底節區, 內源性大麻素和多巴胺、γ-氨基丁酸(γ-a- mino-butyricacid, GABA)、谷氨酸等神經遞質相互作用, 共同調節機體運動功能。 多巴胺D2受體激動后使AEA較基礎量升高8倍, 產生機制同時刺激AEA合成和抑制降解。



 



它們之間還存在負反饋機制, AEA可以抑制大鼠紋狀體電刺激引起的多巴胺釋放, 抑制黑質紋狀體多巴胺的合成通過影響多巴胺能神經的信號傳導, 使大鼠的運動能力受到抑制。試驗發現多巴胺D2受體和CB1受體存在協同作用, 大鼠皮質紋狀體束突觸傳遞長時程抑制效應(long-termdepresion, LTP)產生過程中, CB1受體與多巴胺D2受體的激活介導LTD的產生。



 



研究發現CB1受體激活導致的運動減少和紋狀體多巴胺的磷酸化狀態有關。在大鼠黑質網狀部和蒼白球內側部, CB1受體的激活能夠抑制 GABA釋放和再攝取, 生理學效應為抑制性遞質的減少;外側蒼白球, CB1受體激活抑制了GABA的再攝取增強GABA作用。 CB1受體激活抑制海馬部位的GABA釋放影響認知功能。多巴胺能神經元丟失后, 皮質紋狀體束谷氨酸能神經活動增強。研究發現大鼠紋狀體腦片中, CB1受體激動劑能抑制谷氨酸能神經突觸傳遞, 抑制其興奮性毒性。



 



ECS與炎癥



近年來免疫組化和分子生物學等研究發現 ECS具有抗炎癥反應作用。大麻素能夠顯著緩解實驗性自身免疫性腦炎(experimentalautoimmuneencephalitis, EAE)的發病癥狀并抑制炎癥, 減少神經損害。 在一個隨機雙盲臨床試驗中, 大麻素降低多發性硬化患者痙攣的發生率增強運動能力, CB1受體抑制劑則使得臨床病情惡化。 CB2受體基因的188–189GG/G純合子型被認為和自身免疫性疾病有關, 攜帶該基因型,  ECS對T淋巴細胞的抑制功能顯著減退。



 



外周組織中CB2受體主要分布于免疫細胞, 在中樞神經系統, 主要分布于小膠質細胞和血管周細胞。 大麻素能抑制單核細胞的黏附與遷移;抑制 CD +T淋巴細胞的遷移;降低 CD +T淋巴細胞活性, 細胞因子相互作用。 將鼠小膠質細胞加入大麻素一起培養會導致 IL-1α、IL- 1β、IL-2和TNF-αmRNA水平的減少, IL-8水平增加。在動物實驗中大麻素對IL-1β和IL-12的產生減少。



 



另一方面, 細胞因子也能影響 ESC, 如IL-4和 IL-10可以促進大麻素降解酶 FAAH活性, 加速大麻素的降解;IL-12和 IFN-α則降低 FAAH活性和抑制FAAH蛋白。大麻素通過 cAMP/PKA途徑介導免疫抑制效應;另外對γ過氧化物酶體增生物激活受體 (peroxisomeproliferator-activatedrecep-tor, PAR)活性的調節認為是大麻素影響T淋巴細胞活性的機制之一 ;



 



大麻素促進樹狀突細胞的凋亡而調節機體免疫。環氧化(cycloxygenase, COX)是炎癥反應中的關鍵蛋白, 能夠促進炎癥過程。COX的激活和PD的神經變性相關。研究發現, 大麻素能夠抑制COX活性來神經保護作用, COX影響大麻素的代謝。



 



展望未來



內源性大麻素基因多態性是否僅與某一種精神活性物質而非所有精神活性物質的濫用和依賴有關,還有待更多的研究加以探索。除了以上三種常見的精神障礙,內源性大麻素還被認為與注意缺陷多動障礙、抽動- 穢語綜合征、自閉癥等兒童青少年精神障礙有關。



 



內源性大麻素系統與某些精神障礙的發生概率、臨床癥狀以及治療反應有關。是在以后的研究中以此為基礎發現新的和有效的治療手段,進入深入的研究。研究內源性大麻素系統功能改變與精神障礙的關系對探索精神障礙的發病機制以及治療精神障礙藥物的研發有重要意義。


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