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內源性大麻系統與精神分裂癥

2022-01-17 04:33:43

精神分裂癥是一種慢性大腦疾病,具有嚴重的破壞性,發病率在1%左右,多發于青少年后期和成年早期。精神分裂癥的主要表現為不正常的心理功能和紊亂性行為,分為三大類:(1) 陽性癥狀,主要包括幻覺、妄想、記憶障礙、運動障礙等 ;(2) 陰性癥狀, 主要包括回避社交、主動性下降、判斷錯誤、解決問題障礙等 ;(3) 認知癥狀,這是精神分裂癥的核心癥狀,主要涉及注意力、學習、記憶及執行功能障礙等。已形成幾種假設,例如神經發育假說、多巴胺及NMDA神經遞質。研究人員提出了精神分裂癥的內源性大麻的研究,精神分裂癥的發病機制與內源性大麻系統有關,特別是與CB1受體的過度激活有關。



 



內源性大麻系統



內源性大麻系統由大麻受體、內源性大麻素及內源性大麻素的降解酶構成,調節人體的多種重要功能,例如認知、情緒、睡眠、痛覺、動機等。另外, 對運動控制、心血管調節、內分泌活動、能量代謝、免疫反應等作用。內源性大麻系統存在于應激反應的神經回路中,是一種內源性神經保護體系,在一些神經病理學條件下激活,發揮體內平衡的作用。



 



大麻受體CB1 和CB2 受體兩種, 它們均屬于G 蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 家族。CB1 受體主要分布在中樞系統,在基底神經節、海馬、蒼白球、黑質、小腦等感官和運動控制區域都有高濃度分布, 它對動機與認知有重要的作用。這些區域與精神分裂癥的發病緊密相關,CB1受體主要存在于中樞和外周神經元的突觸前,抑制其他神經遞質的釋放,這也是內源性大麻系統的一個主要作用。腦中的CB1受體數量從出生到成人階段逐漸增加。



 



CB2 受體主要分布于外周免疫細胞中,研究發現在腦干和小腦中也存在CB2受體 , CB2 受體存在于大腦皮層、紋狀體、海馬、杏仁核及下丘腦等處, CB2受體對感情和認知功能發揮著作用。

 

CB1受體的信號轉導



內源性大麻素在腦內的信號轉導主要由 CB1 受體負責,AEA 和 2-AG 由突觸前細胞膜釋放,通過擴散與突觸前的 CB1 受體結合激活 CB1 受體,CB1 受體的信號主要通過與其偶聯的 K+ 敏感的 Gi/o 蛋白向細胞內傳遞,通過此蛋白激活的 CB1 受體抑制腺苷酸環化酶的活性, 減少環磷酸腺苷的生成,減弱了激酶 A 活性,開放K+ 通道,增加 K+ 外流,減弱神經元放電和脈沖傳導, 阻斷 Ca2+ 內流,切斷突觸前位點神經遞質釋放的必要通道,內源性大麻素調節的 CB1 受體信號轉導影響多種神經遞質的活動。





CB1受體與精神分裂癥



動物實驗發現CB1受體在精神分裂癥中有著重要作用。小鼠在使用 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體 (N-methyl-D- aspartic acid receptor, NMDA) 受體拮抗劑苯環己哌啶 (phency-clidine, PCP) 會產生精神分裂癥樣癥狀, 如運動增加、行為刻板、社會活動減弱等。CB1受體基因敲除 (CB1KO) 的小鼠中則沒觀察到這些癥狀,實驗對比CB1KO小鼠出現運動減少、共濟失調的癥狀,CB1受體基因敲除改變了PCP引起的行為,CB1受體在精神分裂癥的病理學機制中起重要的作用。



 



PCP與CB1受體在杏仁核和腹側背蓋區的密度增加,體現在精神分裂癥密切相關的腦區,CB1受體的密度發生了改變,CB1受體在前額葉皮層、海馬、基底神經節及小腦中減少,在蒼白球中增加。





精神分裂癥的病理與 γ- 氨基丁酸、多巴胺、5- 羥色胺、谷氨酸等多種神經遞質的復雜作用有關,CB1 受體對多種神經遞質都有直接或間接的調節。CB1 受體激活后開放通道, 刺激紋狀體中多巴胺流出,多巴胺從中腦邊緣 ( 尤其是伏核 )、內側前額葉皮層、中腦區域和黑質中釋放,精神分裂癥的陽性癥狀與多巴胺 ( 尤其是中腦邊緣區域釋放的多巴胺 ) 釋放增加有關。



 



大麻素減少乙酰膽堿在內側前額葉皮層、海馬和紋狀體中的釋放,CB1 受體拮抗劑則增加乙酰膽堿在這些區域的濃度。甲腎上腺素在海馬、小腦、下丘腦和大腦皮層等腦區域的活動作為CB1 受體激動劑抑制,CB1 受體拮抗劑減弱這種抑制,大麻素抑制下丘腦和紋狀體中甲腎上腺素的活動。內源性大麻素作用于 GABA 能和谷氨酸能神經元軸突終末的 CB1 受體,激活Gi/o 蛋白分子內信號下游,導致囊泡內神經遞質的釋放在短期或長期內受到抑制。這種方式在腦干、中腦、紋狀體、海馬、小腦、杏仁核等多個部位產生作用。



 



CB1 受體不同基因的研究,CB1 受體基因的多態性與精神分裂癥存在一定關系,這種基因的變異導致不同表型的精神分裂癥。在對CB1 受體基因 AAT- 重復多態性的研究中發現,CB1 受體基因的 AAT- 重復多態性與精神分裂癥存在明顯關聯。另外一些對 CB1 受體基因分型的研究則沒有發現這種重要的聯系。發現對藥物敏感的患者比不敏感的患者具有更低水平的等位基因 G,CB1 受體基因分型與是否容易患病無關,為研究提供了一個新的方向。



 



CB2 受體主要在外周神經系統起作用,中樞系統并沒有顯著功能,越來越多的對CB2的研究發現,CB2 受體在中樞系統廣泛的分布,在精神分裂癥的神經生物學機制中發揮作用。 通過對比精神分裂癥患者和健康志愿者血液中 AEA 水平時發現,精神分裂癥狀的緩解伴隨著外周血液單核細胞中編碼CB2 受體的 mRNA 水平的下降,CB2 受體在精神疾病中發揮著作用。



 



內源性大麻素與精神分裂癥


大麻受體與精神分裂癥有關,精神分裂癥患者體內的內源性大麻素水平有明顯變化。 研究發現精神分裂癥患者較健康者血液中 AEA 水平更高,而且其臨床癥狀的緩解伴隨著AEA 水平的顯著下降,這說明在嚴重的精神分裂癥中,AEA 的內源性大麻素的信號在中樞系統,在血液中有變化。



 



研究發現 AEA 在急性精神分裂癥患者的腦脊液中上升,在沒有使用藥物治療的初期患者腦脊液中有所升高。患者腦脊液中 AEA 水平的變化與癥狀呈負相關關系,AEA 水平升高源于中樞系統的自我調整,起自我保護的作用。 研究發現,大麻受體拮抗劑大麻二酚 (cannabidiol, CBD) 抑制AEA的降解,患者臨床病情的改善與血清中AEA的水平升高有關。這進一步的發現 AEA 在精神分裂癥的病理學機制中起保護作用。



 



CB1受體拮抗劑與精神分裂癥



研究者在優化小分子抗組胺藥的過程中合成了氯氮平成為代表的非典型藥物出現,氯氮藥物更好地控制情緒,減少產生椎體外系反應,氯氮存在很多不足,例如對認知障礙的改善仍不盡人意, 對很多患者不能產生充分的治療效果,現有藥物的副作用損害了患者的健康,降低了生活質量, 需要尋找新的治療藥物或者聯合治療藥物。



 



研究發現CB1 受體拮抗劑成為了熱門的話題,CB1受體成為新的抗精神分裂癥藥物。CBD 是植物大麻的主要成份之一,其含量僅次于 Δ9-THC, 但與 Δ9-THC 不同,CBD 不具有精神樣作用。CBD 是 CB1 受體的拮抗劑,抑制 AEA 的重攝取和降解,具有神經保護和抗氧化的作用。





研究發現CBD對抗精神分裂癥起到作用,在多巴胺和谷氨酸基礎性精神分裂癥動物模型的實驗中,都對抗精神分裂癥有顯著的作用。CBD 減輕大鼠使用 D-2 受體激動劑對抗NMDA 受體拮抗劑氯胺酮引起的興奮性運動, CBD 逆轉 NMDA 受體拮抗劑 MK-801 誘導的預脈沖抑制障礙, CBD 拮抗 Δ9-THC 引起的精神病作用,減輕氯胺酮或帕金森病患者中引起的精神病癥狀





展望未來



大麻受體CB1 和CB2 受體,在精神分裂癥的病理學機制中起著重要作用,成為治療精神分裂癥的新的治療方向,內源性大麻素在精神分裂癥的病理學機制中起保護作用,內源性大麻體系在精神分裂癥的病理生理學中發揮的確切作用仍不得而知,需要更多研究發現。大麻受體在人體內分布非常廣泛,出于治療目的激活或者拮抗大麻受體,這是大麻類藥物開發的一個新的途徑和方向。





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